Kuv zoo siab heev tau txais qhov kev txiav txim thib ob los ntawm Asmeskas cov neeg siv khoom. Qhov kev txiav txim no suav nrog plaub lub thawv khoom: Thymosin Alpha-1,5-amino-1 mq, LL37 and FOXO4-DRI. Ua ntej cov khoom xa tuaj no, cov neeg siv khoom tau txais tag nrho cov khoom tiav los ntawm thawj qhov kev txiav txim, thiab tsis muaj teeb meem thaum tag nrho cov txheej txheem xa khoom. Los ntawm kev sib txuas lus, tus neeg siv khoom tau koom tes zoo heev, teb tam sim ntawd, thiab tseem nquag nug txog cov ntsiab lus ntawm cov khoom thiab cov kev npaj tom ntej, ua kom muaj kev sib raug zoo. Piv nrog rau kev sib koom tes thawj zaug, qhov kev sib txuas no tau zoo dua, thiab ob tog tau paub txog cov txheej txheem. Cov neeg siv khoom tsis tu ncua kev txiav txim thiab cov lus pom zoo qhia tau tias muaj kev lees paub ruaj khov ntawm cov khoom thiab cov kev pabcuam. Peb yuav ua raws li qhov kev txiav txim no raws li cov qauv zoo tib yam los xyuas kom meej cov ntim khoom, cov ntaub ntawv pov thawj thiab cov txheej txheem logistics. Peb yuav txuas ntxiv tuav txoj kev sib txuas lus tshaj lij thiab pragmatic. Peb cia siab tias yuav tsim kom muaj kev sib koom tes ntev thiab kev ntseeg siab ntawm kev sib koom tes raws li qhov no.
Kev Lag Luam
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Senescent Cells: Tus Uas Tsis Txaus Siab
Txhawm rau nkag siab qhov tseem ceeb ntawm FOXO4-DRI, ib qho yuav tsum xub paub txog nws lub hom phiaj-senescent hlwb.
Thaum lub xovtooj ntawm tes raug kev puas tsuaj loj, nws ntsib ob txoj hmoo: txawm tias nws pib cov txheej txheem apoptosis thiab nws tus kheej - rhuav tshem kom huv si; los yog nws nkag mus rau hauv lub xeev hu ua "cellular senescence", mus tas li halting division tab sis persistently ciaj sia. Nyob rau saum npoo, kev laus zoo li yog ib txoj hauv kev tiv thaiv- tiv thaiv cov hlwb puas los ntawm kev loj hlob ntxiv thiab zam kev mob qog noj ntshav. Txawm li cas los xij, thaum senescent hlwb sau ntau hauv cov ntaub so ntswg, qhov xwm txheej yuav siv sij hawm tig mus rau qhov tsis zoo.
Txawm hais tias cov hlwb no tsis sib faib lawm, lawv tsis tsuas yog nyob tsis muaj zog. Lawv tsis tu ncua secrete ib tug series ntawm inflammatory yam, proteases thiab loj hlob yam. Qhov tshwm sim no tau paub hauv zej zog kev tshawb fawb xws li "senescence-sociated secretory phenotype", luv luv li SASP. SASP zoo ib yam li cov tshuaj lom neeg uas tawm los ntawm cov hlwb laus, tsis tu ncua eroding microenvironment ntawm ib puag ncig cov ntaub so ntswg noj qab haus huv, ua rau mob o, rhuav tshem cov kab mob extracellular, thiab cuam tshuam nrog kev ua haujlwm ntawm cov qia hlwb. Nyob rau tib lub sijhawm, lub peev xwm ua haujlwm ntawm cov ntaub so ntswg maj mam poob qis, thiab qhov tseem ceeb ntawm cov kabmob maj mam tsis muaj zog.
Dab tsi yog qhov txaus ntshai tshaj yog tias muaj ntau qhov kev sib txuas ntawm cov hlwb senescent thiab qog. Cov kab mob microenvironment tsim los ntawm SASP yog qhov tseeb qhov nyiam yug me nyuam rau cov qog hlwb. Ntau cov tshuaj kho mob, thaum tua cov qog nqaij hlav cancer, kuj ua rau qee cov qog nqaij hlav cancer nkag mus rau hauv lub xeev senescent. Cov hlwb "dormant" senescent qog tej zaum yuav ua rau muaj kev pheej hmoo rau rov tshwm sim thiab metastasis yav tom ntej.
Yog li ntawd, yuav ua li cas kom tshem tawm cov hlwb laus hauv lub cev tau dhau los ua ib qho ntawm cov lus nug tseem ceeb tshaj plaws hauv kev tshawb fawb los tiv thaiv- kev laus. Thiab FOXO4-DRI yog qhov tseeb ntawm tus tswv yug hauv qhov chaw no.
FOXO4 thiab p53: Ib khub ntawm Lub Neej-thiab-Kev Tuag Txiav Txim Molecular Partners
Hauv cov lus piav qhia loj ntawm cell biology, FOXO4 thiab p53 yog ob qho tib si tseem ceeb ntawm kev hloov pauv. p53 yog lub npe hu ua "tus neeg saib xyuas ntawm genome", ua lub luag haujlwm hloov tsis tau hauv kev tswj lub voj voog ntawm tes, pib kho DNA, thiab ua rau lub hlwb apoptosis.
Thaum cov hlwb ntsib kev puas tsuaj uas tsis tuaj yeem hloov pauv, p53 yuav txiav txim siab pib cov txheej txheem apoptosis, tshem tawm cov teeb meem hlwb.
Txawm li cas los xij, hauv cov hlwb senescent, tej yam yuav nyuaj dua. Cov kws tshawb fawb tau tshawb pom tias qhov kev hloov pauv tau hu ua FOXO4 yog qhov cuam tshuam loj heev hauv cov hlwb senescent thiab tsim cov txheej txheem nruj nrog p53.
Qhov kev sib xyaw ua ke no muaj qhov ua rau tuag taus - nws inhibits qhov kev ua haujlwm ntawm apoptotic induction ntawm p53. Hauv lwm lo lus, FOXO4 zoo li lub xauv uas ruaj khov p53, "nqaij tuag", tiv thaiv nws los ntawm kev ua nws lub luag haujlwm ib txwm muaj.
Raws li qhov tshwm sim, senescent hlwb muaj peev xwm khiav tawm lawv txoj hmoo uas tsis tuaj yeem thiab muaj sia nyob hauv lub cev ntev, tsis tu ncua ua rau muaj kev phom sij.
Qhov kev tshawb pom no tseem ceeb heev. Nws nthuav tawm cov txheej txheem molecular uas cov hlwb muaj peev xwm "tseem muaj sia nyob", muab lub hom phiaj meej rau kev cuam tshuam.
Yog tias qhov kev sib txuas ntawm FOXO4 thiab p53 tuaj yeem cuam tshuam, p53 yuav rov ua nws txoj kev ywj pheej thiab rov ua nws txoj haujlwm ntawm kev tshem tawm cov hlwb tsis zoo.
Raws li qhov kev xav no, FOXO4-DRI tau yug los.
Tus tsim ingenious ntawm FOXO4-DRI: Kho tus kab mob nrog tib txoj kev siv los kho nws
FOXO4-DRI, lub npe hu ua FOXO4-Derived Peptide Inhibitor, yog peptide inhibitor muab los ntawm FOXO4.
Nws lub tswv yim tsim yog tiag tiag ingenious-vim FOXO4 inhibits apoptosis los ntawm kev khi rau p53, peb yuav ua ke ib peptide uas ua raws li qhov chaw khi ntawm FOXO4 thiab p53, tso cai rau nws tuav p53 ua ntej thiab yog li thawb lub FOXO4 tiag tiag ib sab.
Qhov no yog ib qho kev sib tw classic inhibition zoo. Lub zog khi ntawm FOXO4-DRI rau p53 tseem muaj zog thiab ruaj khov dua li ntawm FOXO4 ntuj.
Thaum FOXO4-DRI khi rau p53, p53 raug tso tawm los ntawm "kev kaw cia" ua los ntawm FOXO4, rov ua rau txoj hauv kev mitochondrial apoptosis thiab inducing cov hlwb senescent uas tau tiv thaiv vim muaj kev cuam tshuam ntawm FOXO4 thiab p53 kom tuag.
Nws tsim nyog sau cia tias FOXO4-DRI ntiav D-Retro-Inverso (DRI) cov tswv yim hloov kho. Qhov no txhais tau hais tias feem coob ntawm nws cov amino acid ib ntus muaj D-hom amino acids, thiab qhov kev txiav txim sib lawv liag kuj tau thim rov qab.
Qhov kev tsim no muab ob qhov zoo rau nws: Ua ntej, nws muaj zog tiv thaiv protease tsis tshua muaj zog, ua rau nws tsis tshua muaj kev degradation hauv lub cev thiab ua kom nws ruaj khov;
Qhov thib ob, nws muaj peev xwm nkag mus tau zoo ntawm tes, ua rau nws yooj yim dhau los ntawm cov cell membrane thiab ncav cuag sab hauv ntawm lub hom phiaj hlwb.
Los ntawm molecular foundations, FOXO4-DRI yog tsim los ntawm 46 amino acid residues, nrog ib tug hnyav molecular ntawm kwv yees li 5358.06, ib tug molecular mis ntawm C228H388N86O64, thiab CAS naj npawb ntawm 2460055-10-9.
Nws cov txheej txheem tseem ceeb yog D-(LTLRKEPASEIAQSILEAYSQNGWANRRSGGKRPPPRRRQRRKKRG). Qhov zoo li txoj hlua ntev ntawm cov ntawv no yog ib qho riam phom molecular uas tau raug suav ua kom raug thiab rov ua kom zoo dua.
Ntau- daim ntawv thov sau npe: Tshaj tawm los tiv thaiv- kev laus
Daim ntawv thov Scope ntawm FOXO4-DRI yog dav dav dua li kev tiv thaiv kev laus xwb.
Hauv kev cuam tshuam ntawm fibrosis, kev tshawb fawb tau pom tias FOXO4-DRI tuaj yeem thim rov qab hluav taws xob-induced pulmonary fibrosis. Nyob rau hauv tus qauv nas uas tau txais 17Gy hluav taws xob rau hauv siab, FOXO4-DRI txo qis collagen deposition nyob rau hauv lub ntsws cov ntaub so ntswg, txo cov kev qhia ntawm fibrosis markers xws li -SMA thiab Col1 1, thiab inhibited qhov kev qhia ntawm kev laus cov noob xws li P21 thiab P16Ink4a, raws li zoo raws li SAIL-1, thiab lwm yam. MMP2. Nws cov txheej txheem ntawm kev ua haujlwm suav nrog kev ua kom PI3K / AKT teeb liab txoj hauv kev thiab txo qis oxidative kev ntxhov siab, yog li hauv paus inhibiting cellular aging thiab cov txheej txheem fibrotic. Qhov kev tshawb pom no muab cov tswv yim tshiab rau kev kho cov kab mob xws li daim siab fibrosis thiab raum fibrosis.
Hauv kev kho mob qog nqaij hlav, FOXO4-DRI tau pom tias muaj peev xwm ua kom muaj zog. Txij li ntau cov tshuaj siv tshuaj kho mob ua rau cov qog nqaij hlav cancer nkag mus rau hauv lub xeev senescent, thiab cov qog nqaij hlav senescent no yog qhov ua rau rov tshwm sim thiab metastasis, FOXO4-DRI tuaj yeem xaiv tshem tawm cov hlwb no thaum inhibiting kev txhawb nqa ntawm SASP ntawm cov qog microenvironment. Hauv cov qauv xws li mob qog noj ntshav tsis yog me me, FOXO4-DRI tau raug pov thawj los ua kom cov qog hlwb ua rau muaj kev kho mob hauv xov tooj cua, txhawb nqa cell apoptosis tom qab siv hluav taws xob, thiab txo qhov muaj peev xwm ntawm clone tsim thiab cell migration. Txawm li cas los xij, nws yuav tsum raug sau tseg tias vim tias nws cov txheej txheem ntawm kev ua haujlwm yog nyob ntawm qhov ua haujlwm ntawm p53, FOXO4-DRI tsuas yog siv tau rau cov qog nqaij hlav uas muaj qhov ua haujlwm tsis zoo p53, thiab qhov no yog ib qho kev taw qhia uas kev tshawb fawb yav tom ntej yuav tsum tau qhia ntxiv.
Hauv kev lag luam kev noj qab haus huv, FOXO4-DRI muaj cov txiaj ntsig tshwj xeeb ntawm kev txhim kho testosterone secretion thiab phev zoo hauv cov txiv neej nas hnub nyoog. Los ntawm kev tshem tawm cov senescent stromal hlwb hauv cov qog ntshav thiab txo qis kev tso tawm ntawm SASP, FOXO4-DRI txhim kho microenvironment rau spermatogenesis, nce phev kom muaj nuj nqis thiab zoo, thiab muab qhov tshiab tau rau kev cuam tshuam ntawm kev ua haujlwm ntawm gonadal qeeb hauv cov txiv neej.
Hauv kev ua haujlwm ntawm osteoarthritis, thaum ntxov hauv vitro thiab tsiaj cov qauv kev tshawb fawb tau pom tias FOXO4-DRI tuaj yeem cuam tshuam kev laus ntawm chondrocytes thiab degradation ntawm matrix, alleviate pob qij txha thiab kev puas tsuaj, coj kev cia siab tshiab rau kev kho mob ntawm tus kab mob no uas cuam tshuam ntau pua lab tus neeg laus.
